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石墨烯距离生医商品化的时间还有多久?(1╱5) – 抗菌篇

文章来源:unima新材网  2016-03-14

标签:石墨烯抗菌

如果你像我那么幸运可以一开始就走到正确的石墨烯工艺道路,一开始就认知到石墨烯不能像中国大部分厂商是以材料供货商自居,一开始就发现要集合众人力量用自己的石墨烯配合大家完成各类应用技术,那么你才约略可以领略石墨烯的美。反观,那些在学术上的老师老认为自己知道石墨烯都是半调子。一来,他们都是以自己的专长来「使用」石墨烯,根本对碳材了解有限;再者,受限于自己的专长通常会画地自限,跳不到其他应用领域,研究范畴自然受局限。我本身也脚一半跨在学术界,所以我知道问题出在哪里。

有位物理博士邀请我回答问题时,夸我是知乎内最了解「碳」的人,让我受宠若惊。坦言我还在继续探索石墨烯的底线为何?如果问我为何在石墨烯领域有那么多的知识与成果,我情愿认为是因为我同时有很多组的合作伙伴,默默地在石墨烯应用技术上耕耘,由于我想与他们有共同的语言去沟通,所以逼我自己地不断学习相关知识,而好此不疲。你们可能也不知道我在知乎回答些科普问题都是有策略的,除了兴趣外,多数都是为了这些知识扎根吧了。

这系列分为四个区块,分别是材料、民生、能源及生医。我常想这些文章的内容多半也完成 2╱3,如果说石墨烯还停留在概念阶段其实是悖离事实。现在缺的只是后端渠道公司的合作,只要一连结起来,中国将证明是全球第一个可以石墨烯产业化的国家,在此之前,各地的石墨烯产业都是假象。

在写这个系列文章前已经写过近百篇有关开发实例及机理,再以近 1600 篇文献作依据去整理来发表,希望对有志进入石墨烯研究的人有所帮助。有人说难道我不怕技术被别人学走,我会这样告诉他们,如果你不用我设计的石墨烯,不全面了解我的开发思维,做出来就是少了点味道。好了,这篇开始来讨论生医类的第一篇:抗菌篇。

抗菌(anti-microbial)泛指包括:灭菌、杀菌、消毒、抑菌、防霉、防腐等。其中,

1.   灭菌(sterilization)指将待处理体系中的所有微生物包括微生物的孢子等生态形式都完全除去,或使之丧失活性的过程。

2.   杀菌(microbiocide)指将待处理体系中的微生物营养体和繁殖体杀死的过程。

3.   消毒(disinfection)指破坏待处理体系中微生物的过程,但消毒过程一般对微生物孢子无效,消毒不需要杀灭体系中所有的微生物,只要达到预定的要求,一般需要将体系中的致病和条件致病的微生物除去,或使之丧失活性。

4.   抑菌(bacteriostasis)抑制微生物生长繁殖的作用,抑制待处理体系中微生物的活性,使之繁殖能力将低或体质繁殖的过程。

5.   防腐(antisepsis)指采取一定措施防止物品性能因微生物的破坏而下降的过程和技术。

这篇我们换换口味,一开始我们不谈抗菌机理,先介绍几种基材的特性,接着谈学界在石墨烯相关的研究,最后再讨论其中的机理。

几丁聚醣

几丁聚醣为 β-(1-4)-linked d-glucosamine (去乙酰单元) 及 N-acetyl-d-glucosamine (乙酰化单元) 随机组成的直链多糖。几丁聚醣为天然高分子,产量丰富且可再生,具有优良的生医应用性质,如生物可分解性、生物兼容性、无毒性、吸附性佳。几丁聚醣在生医上的应用包括:

•     添加于绷带,使其减缓流血且抗菌。

•     可用于穿越皮肤之药物输送。

•     可迅速凝血的止血剂。其止血产品的用户存活率可达 100%。

•     具低过敏性,且本性抗菌,及适用于战地绷带。

•     几丁聚醣止血剂通常系将几丁聚醣与有机酸 (如琥珀酸、乳酸) 混合而成几丁聚醣盐。其止血机制系经带正电的质子化几丁聚醣与带负电的红血球细胞膜作用,引入血小板,导致迅速形成血栓。

•     此止血剂可与其他分子(如褐藻酸钠)混合,使其更易吸收,或改变其溶解速率或生物可分解性。※此止血剂为生物兼容且生物可分解,因此为可吸收的止血剂。

•     质子化几丁聚醣在体内可被溶菌酶 (lyzozyme) 分解成葡萄糖胺 (glucosamine),而其共轭碱 (conjugated base),如琥珀酸根、乳酸根,则本就存在于体内。

•     几丁聚醣可用于经皮药物输送。其本具黏膜沾黏性 (mucoadhesive),且具反应性,且在酸性环境下带正电(-NH3+)。

•     不带正电的几丁聚醣,不溶于中性及碱性溶液中。在中性环境中,几丁聚醣可维持其结构;但在酸性环境中,几丁聚醣会水解并降解。因此几丁聚醣可输送药物 (如胰岛素) 到酸性环境中,几丁聚醣包装分解,释出药物。

•     几丁聚醣薄膜具有适当的透过率及高抗张强度,具有人工肾脏薄膜之潜力。

•     几丁聚醣及其衍生物可用于制作组织工程支架。

•     几丁聚醣可用于制作人工皮肤,以治疗头皮损伤,并用于整形手术。

•     几丁聚醣可取代合成高分子在眼科的应用,系因其具有光学透明性、力学稳定性、足够的光学校正性、润湿性、兼容性等特性。

褐藻酸盐

褐藻酸盐 (Alginate) 广泛存在于褐藻细胞壁的阴离子多糖。褐藻酸盐能迅速吸收水分,其吸水能力为干重的 200-300 倍。与水结合的褐藻酸盐呈现黏胶状。褐藻酸盐具生物兼容性、无毒性、价廉,加入阳离子如 Ca2+ 会形成凝胶。其分子链系由 (1-4)-linked β-d-mannuronate之 M 嵌段 (block)、C-5 epimer α-l-glucuronate之 G 嵌段,及 MG 嵌段结合而成。褐藻酸盐在生医上的应用包括:

•     褐藻酸盐广泛用于输送药物与蛋白质、创伤敷材、组织再生(如血管、骨骼、软骨)等。

•     在制药业,褐藻酸盐与药物混掺制成锭剂,可加速药锭分解,而迅速释出药物。

•     在胃酸中,褐藻酸盐形成凝胶,可保护胃壁黏膜。

•     褐藻酸盐具有黏稠性与保水性,故常用于化妆品。

透明质酸

透明质酸 (Hyaluronic Acid, HA) 系由D-葡萄糖醛酸及 N-乙酰葡糖胺 (β(1,4)-glucuronic acid (GlcUA)-β(1,3)-N-acetylglucosamine (GlcNAc)) 双糖 (disaccharide) 单元组成的糖胺聚糖。两个糖基(carbohydrate residue)均采稳定的椅状构型,从而决定了 HA 在溶液中的构型。HA 为单一直链高分子,具高分子量及特殊流变性质,且系唯一未硫酸化且未键结于蛋白质的葡萄糖胺聚糖(glycosaminoglycan)。HA 也是链球菌A的外囊组成之一,对其致病性有相当重要性。HA 广泛分布于缔结组织、上皮组织、神经组织。HA 为细胞外间质的主要组成,对细胞增生、迁移,甚至于恶性肿瘤的发展均具重要性。透明质酸在生医上的应用包括:

•     膝关节注射HA 是治疗骨关节炎 (osteoarthritis) 的一种试验性疗法。此疗法尚存在潜在副作用,且尚无充足证据表明其对关节炎有显著功效。

•     含有 HA-Na 活性成分的润肤产品可被用于缓解皮肤干燥,例如由异位性湿疹 (eczema) 引起的干皮症(xerosis)。

•     对于一些癌症,患者体内 HA 浓度可反映预后情况。因此,HA 也被作为前列腺 (prostate) 与乳腺 (breast) 癌的标志物。HA 也可用于监控癌症病程。

•     HA 可合成具有愈合功能的生物支架,其中的HA及与其相连的纤连蛋白 (fibronectin) 可以促进细胞向创口处迁移。此应用特别适用于创口无法正常愈合的糖尿病人。

•     在白内障手术及其他手术中,HA 亦被用于促进术后组织修复。

依这三种基材特性,这篇我们选择抗菌敷料 (绷带)、抗菌浆料及吸附自由基面膜来讨论。

抗菌敷料

学界在石墨烯的抗菌研究还是比较落后的,Cai Xiang (2012) 以氧化石墨烯和纳米银制备的复合材料中,氧化石墨烯利用其丰富的极性官能团将纳米银颗粒固定在片层结构上,对纳米银起到了稳定和保护作用,从而提高其抗菌性能。研究表明,纳米银╱氧化石墨烯复合材料可以降低纳米银的释放速度,故相对于纳米银,复合材料具有较低的毒性,并且能在较长时间内保持良好的杀菌性能。如表 1 。

纳米银╱氧化石墨烯复合材料可以降低纳米银的释放速度

氧化石墨烯的杀菌作用体现在三个方面:

(1) 氧化石墨烯片层上有大量的含氧基团,如羟基、羧基、羰基等,这些基团能与组成细胞壁的糖类或者蛋白质形成氢键,然后氧化石墨烯会将细胞包裹起来使其与营养液隔离,从而使细胞缺乏营养物质而死亡;

(2) 氧化石墨烯能吸附在细菌细胞上,其锐利的边缘能够破坏细胞膜,导致细胞破损死亡;

(3) 氧化石墨烯能改变细胞内氧气分压,导致细胞内物质被氧化,破坏细胞内部组成导致细胞死亡。

我们使用奈米薄片石墨烯材料为基板,加入高分子 poly (diallyldimethylammoniun chloride) (PDDA) 或 poly (3,4-ethylenedioxythiophene):polystyrene sulfonate (PEDOT:PSS),利用高分子与石墨烯之间的 π-π 堆栈 (stacking)作用,可自组装成表面带正电之奈米石墨烯复合物。由于石墨烯奈米薄片具有可挠性,可轻易贴附于细菌表面,再藉由表面带正电之高分子可抑制细菌生长,预期可应用于抗菌涂料之用。此新颖具备π-π 自组装作用的石墨烯高分子涂料将搭配硅烷类 (silane) 的表面连接剂涂布于创伤敷料、手术器具或是金属植入物(例如:骨头替代物或是牙根材料)等医疗器材表面,预期可作为抑菌与杀菌之用。

经检测抑菌及杀菌能力包括:革兰氏阳性菌 (金黄色葡萄球菌)、革兰氏阴性菌 (大肠杆菌)、分支杆菌、真菌类及黑霉菌等菌种。我们分别将原始石墨片、氧化石墨烯纳米片、石墨烯-PDDA 纳米片涂料委托台美检验中心,进行具公证性之抗菌试验 (测试菌种:E. coli 及S.aureus),结果显示,原始石墨片对于 E. Coli(63.64%) 及 S. aureus (<5%) 均不具有抗菌能力,氧化石墨烯纳米片对于 E. coli (99.99%) 及 S. aureus (94.88%) 具有优异的抗菌能力,而石墨烯-PDDA 纳米片对于 S. aureus(99.93%) 也有不错的抗菌能力,但对 E. coli (84.42%) 稍嫌差了一些。总而言之,藉由本计划开发之氧化石墨烯抗菌涂料,对于常见的两种菌种具有非常优异的抑制能力,已达到本计划之最终目的与查核点。如图1 显示,不同的石墨烯对不同的菌种抑制能力是有所差异的。

不同的石墨烯对不同的菌种抑制能力是有所差异的。

本計畫之另一項產品 PEDOT-GO 及 PEDOT-PDDA-GO,經由抑菌圈實驗發現其具有非常大的抑菌圈 (如圖 2 所示),足以證明此 PEDOT 與 PDDA 兩種高分子與氧化石墨烯互相自組裝所形成之高分子复合物涂料具有优异的细菌 (S. aureus) 抑制能力。

PEDOT-GO 及 PEDOT-PDDA-GO具有非常大的抑菌圈

人体可摄入5 ppm 的奈米银,大约等于 25 毫克银。积在人体组织内,纳米银会被人体的肾脏、淋巴系统、小肠在几周内所分解,并排出体外,基本上纳米银对人体毒害有限。石墨烯抗菌的优点是价格低,反之以纳米银╱氧化石墨烯复材方式来抗菌就失去意义了。

抗菌浆料

知道石墨烯抗菌是一回事,让石墨烯与织物做结合又是另一个难关,所以这类的研究更是少见。石墨烯、氧化石墨烯具有优异的抗菌性能,将石墨烯、氧化石墨烯整理到织物上,即可制备抗菌织物,相对于传统的无机、有机抗菌剂,石墨烯基本没有细胞毒性,更适合与人体皮肤直接接触。但是,由于石墨烯、氧化石墨烯与纺织品之间缺乏亲和力,因此很难通过传统工艺将石墨烯、氧化石墨烯处理到纺织品上。Zhao J. M. (2013) 采用直接吸附、辐射引发交联、化学交联等方法制备了三种氧化石墨烯基抗菌棉织物,反应原理如图 3 所示。研究结果表明,三种氧化石墨烯基抗菌棉织物的抗菌率均大于 98%,即使经过 100 次的洗涤,抗菌率依然保持在 90% 以上。

三种氧化石墨烯基抗菌棉织物

我們使用石墨烯溶液 0.15% 加入 PDDA 15% 及吸排劑 2%,對聚酯織物進行壓吸處理後,具有金黃色葡萄球菌抗菌作用。测试报告如图 4 所示。

使用石墨烯溶液 0.15% 加入 PDDA 15% 及吸排劑 2%,對聚酯織物進行壓吸處理後,具有金黃色葡萄球菌抗菌作用。

我们简单以石墨烯加入聚二甲基二烯丙基氯化铵就可达到抗菌效果,更显示我们在石墨烯的领先地位。反观,中国发明专利CN201210548529.8 介绍制备壳聚糖/氧化石墨烯/染料复合材料的方法。首先将氧化石墨烯与氯化亚砜溶液混合,高温反应,将氧化石墨烯酰氯化;然后壳聚糖共价接枝到氧化石墨烯上;最后将壳聚糖/氧化石墨烯复合材料超声分散在有机酸溶液中,使染料吸附在氧化石墨烯平面上,得到氧化石墨烯基染色、抗菌整理剂。在氧化石墨烯基染色、抗菌整理液加入交联剂,两浸两轧工艺对织物进行处理,得到的改性织物对大肠埃希菌、金黄葡萄球菌的抗菌率都在 90% 以上,且耐洗性能良好。

吸附自由基面膜

「自由基」是指化合物分子在光热等外界条件下,共价键发生龟裂而形成具有不成对电子的原子或基团。机体氧化反应中产生的有害化合物具有强氧化性,可损害机体的组织与细胞,进而引起慢性疾病及衰老效应。而人体产生的自由基有二类,第一类是体内合成或新陈代谢产生的自由基,包括维持健康的好自由基 (例﹕氧化氮自由基) 即引起连锁氧化反应的坏自由基 (例﹕氧自由基及其衍生物)﹔第二类是来自外界的诱导因子,如抽烟、空气污染及压力等因素。人体也有二类用来消除或抑制自由基的抗氧化物的来源,包括﹕由体内合成的抗氧化酶,及来自饮食的抗氧化营养素 (例﹕维生素 C、E、硒、锰、锌等矿物质及种类繁多的类黄酮)。其中,抗氧化酶无法由个人操控,其变量有年龄、基因、新陈代谢及免疫功能等。

其实减缓自由基可以透过三种机理来进行,第一,把本身电子释放出来,让活跃自由基获得电子而趋于稳定,以防止自由基引起连锁氧化反应。第二,加入负责围剿特定金属,如铜和铁会促进组织作用。第三,作为还原物质,如维生素 C 能将已氧化的维生素E还原成维生素 C。自由基可以是带正电荷,负电荷或者不带电荷。

过去,吸附自由基使用富勒烯面膜已经问世。富勒烯 C60 是由 60 个碳原子以 20 个六元环及 12 个五元环所构成的立体结构,外形就如同一个足球,由于结构中含有大量的共轭双键及低能阶的最低未占据分子轨道,让富勒烯 C60 能很容易的得到电子,使人体因有害环境、工作压力或不正常代谢等所产生的自由基极易与之结合,一个富勒烯分子最多可以同时抓住多达三十几个自由基,抗自由基的效果相当惊人,大大降低自由基对皮肤造成老化、暗沉等影响,因此,富勒烯 C60 在科学界有「自由基清除者」、「自由基海绵」等称号。

聚苯胺的单体为苯胺,其价格便宜、来源获得容易,且聚苯胺安定性佳,通常被用来当作吸附材料。过去,聚苯胺╱氧化石墨烯复材主要用于吸附工业污水中的苯并芘。这次,我们选择「几丁聚醣」做面膜基材,以 PANI 与氧化石墨烯复材加入基材中希望能达到吸附自由基的功能。几丁聚醣在体内以带正电的阳离子形态出现,氧化石墨烯带负电,由于氧化石墨烯本身就具备两性分子 (Amphiphiles) 特性,加上经由聚苯胺利用原位聚合与之结合后,更增加了表面官能基的不同对立离子 (counterions)。所以我们先利用了阴、阳离子染料的批次吸附观察到氧化石墨烯╱聚苯胺奈米薄片皆可以利用离子交换方式进行吸附。

最后,我们来谈谈 ZETA 电位对基材与石墨烯材料配对的重要性。除了在強度、導電、導熱等技術追求「化學鍵」的結合外,吸附及催化等機理追求的是「物理鍵」的結合,也就是利用π-π 鍵。这时候两者之间的电位差就非常重要,也就是要形成正、负电荷的自组装。以图 5 来说明抗菌敷料,氧化石墨烯为负电荷、几丁聚醣为正电荷,而细菌为负电荷,所以除了复材本身要考虑到外,更要考虑造成正负离子量不平衡产生拉力,使细菌细胞壁破洞而影响繁殖,这才是个中的奥妙所在。

抗菌敷料,氧化石墨烯为负电荷、几丁聚醣为正电荷,而细菌为负电荷

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